Durante grande parte da Idade Média, a poderosa armada de Pisa garantiu-lhe o domínio do Mediterrâneo ocidental. Ligações comerciais com a Espanha e norte da África, no século XII, trouxeram grande riqueza e a base para a revolução cultural ainda visível nos esplêndidos edifícios de Pisa, especialmente Duomo, Batistério e Campanário (a famosa torre de Pisa). O declínio da cidade começou em 1284, com sua derrota para Gênova, sendo acelerado pelo assoreamento do porto. Em 1406 foi conquistada pelos florentinos. A partir daí a corte dos Medici incentivou grandes empreitadas artísticas, literárias e científicas e restabeleceu a universidade local, onde o filho mais famoso da cidade Galileu Galilei lecionou no fim do século XVI.
Durante a Segunda Guerra Mundial cerca de 40% de Pisa foi destruída.
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